소아암 치료 방해하는 ‘ZNF184’ 유전자 확인

국내 연구진이 소아암 치료를 어렵게 하는 유전자를 확인했다. UNIST 김홍태 생명과학과 교수 연구팀은 유건희 삼성서울병원 교수, 김윤학 부산대 의과대학 교수 연구팀과 함께 ‘ZNF184’ 유전자가 암세포 DNA 복구 시스템을 마비시켜 질병을 악화시킨다는 사실을 규명했다고 17일 밝혔다.

이번 연구는 급성림프모구백혈병 환자의 유전체 데이터를 분석해 진행됐다. 급성림프모구백혈병은 미성숙 림프구가 급증하는 혈액암이다. 치료 이후에도 일부 환자에게서 재발이나 항암제 내성이 보고되고 있다.

연구팀은 ‘ZNF184’ 단백질이 손상된 DNA 이중가닥 복구를 막는다는 점을 확인했다. 세포는 DNA 두 가닥이 끊어지면(DSB) 고정밀 복구 시스템인 ‘상동 재조합(HR)’을 작동시키지만, ‘ZNF184’ 유전자가 과발현된 백혈병 세포에서는 이 유전자가 손상 부위로 빠르게 이동해 ‘BRCA1’ 복합체 접근을 차단한다.

연구팀은 또 ‘ZNF184’가 염색질 조절 인자인 ‘TRIM28’과 직접 상호작용해 세포 안 염색질 구조 다이나믹스를 교란한다고 설명했다. 이 과정은 암세포 안에 치료 불능 DNA를 누적시키고, 환자 생존율 저하인 불량한 예후로 이어지는 메커니즘으로 제시됐다.

DNA는 세포핵 안에서 히스톤 단백질에 감긴 염색질 형태로 접혀 있다. 손상된 DNA를 복구하려면 복구 단백질이 들어갈 수 있게 손상 부위 주변 염색질이 잠시 느슨해지고, 복구 뒤에는 다시 정리돼야 한다. ‘ZNF184’ 단백질은 염색체 조절 단백질인 ‘TRIM28’과 결합해 이 과정을 방해하는 것으로 확인됐다.

실제 환자 유전체 데이터에서는 ‘ZNF184’ 과발현 환자군의 전체 생존율이 낮았다. 처음 진단 시점에는 ‘ZNF184’ 발현량이 매우 높았고, 치료로 암세포가 사라진 ‘임상적 관해’ 상태에서는 급격히 낮아졌다. 암이 ‘재발’하면 발현량은 다시 치솟았다.

연구팀은 “ZNF184 과발현 특성을 역이용하면 암세포만 골라 죽일 수 있는 합성치사 전략을 쓸 수 있다”고 설명했다. 합성치사는 하나의 약점만 있을 때는 세포가 살아남지만, 두 가지 약점이 동시에 겹치면 세포가 버티지 못하고 죽는 현상이다. 연구 결과는 옥스퍼드대 출판부가 발행하는 국제학술지 ‘뉴클레익 애시드 리서치’에 지난 10일 출판됐다.